分析方法生命周期管理

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今年，隨著分析方法生命周期管理在USP中正式落地，ICH征求稿也接近尾聲。雖然正式法規(guī)尚未公布，但是分析方法生命周期管理中涉及的方法開發(fā)、方法確認(rèn)和方法驗(yàn)證已經(jīng)深入到每個(gè)制藥人日常工作里了。小編獲悉，ICH2分析方法驗(yàn)證和ICH14分析方法開發(fā)的概念也會(huì)在2025版中國(guó)藥典得到充分的體現(xiàn)。

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分析方法生命周期管理（AMLM）包括三個(gè)階段：階段 1 方法設(shè)計(jì)，階段2 方法性能確認(rèn)，階段 3 方法性能的持續(xù)驗(yàn)證。

方法開發(fā)軟件及應(yīng)用案例

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● 使用QbD原則的LC方法開發(fā)軟件提高化藥分析方法開發(fā)效率

● 使用QbD原則的LC方法開發(fā)軟件提高中藥指紋圖譜分析方法開發(fā)效率

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12月1日，賽默飛基于QbD（質(zhì)量源于控制）原則，舉辦了首屆分析方法生命周期管理網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)，邀請(qǐng)藥典委老師和zhi名藥企分析質(zhì)量專家進(jìn)行了精彩的線上講課，直播間人氣火爆！應(yīng)廣大老師要求，現(xiàn)在開啟1周會(huì)議xian時(shí)回放，同時(shí)小編也整理了精彩的Q&A環(huán)節(jié)，供各位老師學(xué)習(xí)參考。

會(huì)議回看鏈接

（僅限一周噢！）

精彩問(wèn)答看板

Q&A

問(wèn)

請(qǐng)問(wèn)分析方法驗(yàn)證沒完成或者方法開發(fā)階段可以進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移嗎？

答

轉(zhuǎn)移什么時(shí)候都可以，主要看檢測(cè)需求。但是不完整的方法轉(zhuǎn)移還是風(fēng)險(xiǎn)比較大，至少開發(fā)好。

做含量測(cè)定時(shí)，標(biāo)曲zui低點(diǎn)的S/N小于10，加標(biāo)樣品的S/N也小于10.但是回收率在90-100%之間，這種方法檢測(cè)合理嗎？在法規(guī)上會(huì)被質(zhì)疑嗎？

答

回收率90-100%之間，要看測(cè)定對(duì)象是什么，如果是常量測(cè)定，回收率不一定符合要求；如果是測(cè)定微量成分，也許是可以接受的，方法可能是合理的。

但是，根據(jù)方法驗(yàn)證要求，標(biāo)曲的zui低點(diǎn)應(yīng)不低于定量限，如zui低點(diǎn)S/N小于10，表明其已可能低于定量限；另外，加標(biāo)樣品的S/N小于10也是不合理的，這兩點(diǎn)均會(huì)被質(zhì)疑的。解決的辦法是：標(biāo)曲zui低點(diǎn)的濃度和加標(biāo)后濃度均應(yīng)上調(diào)一些，使之大于定量限，S/N不小于10。

問(wèn)

請(qǐng)問(wèn)生物藥品效價(jià)方法驗(yàn)證重復(fù)性偏差要求多少合適。

答

最好用相對(duì)偏差（RSD）來(lái)表示比較好。效價(jià)重復(fù)性RSD在很大的程度上取決于方法本身的性能特征，但是效價(jià)的檢測(cè)一般變化較大，所以重復(fù)性RSD會(huì)大一些，理想的情況下≤20%是比較合理的。最好利用開發(fā)時(shí)的RSD值來(lái)計(jì)算最終的RSD，從多個(gè)RSD值中，計(jì)算RSD平均值和偏差，最終RSD = 平均值 + 5*偏差（3 – 5倍，效價(jià)方法一般乘5倍，LC方法一般乘3倍）。

如果方法僅用作早期工藝開發(fā)用，可以不做確認(rèn)。隨著工藝開發(fā)的推進(jìn)，一定要做確認(rèn)。系統(tǒng)適用性，專屬性，重復(fù)性，中間精密度，準(zhǔn)確度，穩(wěn)健性和線性。穩(wěn)健性如HPLC的流動(dòng)相是70%乙醇，你需要67%和73%的流動(dòng)相，結(jié)果應(yīng)該與70%沒有明顯差異。

問(wèn)

如果用不同的分析手段來(lái)證明方法的準(zhǔn)確性，可接受標(biāo)準(zhǔn)一般如何制定呢？

答

HPLC方法：加標(biāo)回收率通常是90 – 110%，參考材料 參考值±3-5%。

問(wèn)

延遲體積這塊，各家都是說(shuō)的梯度。等度可調(diào)么？

答

可以，因?yàn)檎{(diào)節(jié)的是儀器本身的空閑體積，等度和梯度都適用。

問(wèn)

Developer自動(dòng)方法調(diào)整時(shí)，是自動(dòng)生成新的梯度，但需要人工點(diǎn)擊運(yùn)行，還是連人工點(diǎn)擊運(yùn)行都不需要了？

答

不用人工點(diǎn)擊運(yùn)行，軟件自動(dòng)調(diào)整梯度。

分析方法生命周期管理（AMLM）包括三個(gè)階段：階段 1 方法設(shè)計(jì)，階段2 方法性能確認(rèn)，階段 3 方法性能的持續(xù)驗(yàn)證。

方法開發(fā)軟件及應(yīng)用案例

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● 使用QbD原則的LC方法開發(fā)軟件提高化藥分析方法開發(fā)效率

● 使用QbD原則的LC方法開發(fā)軟件提高中藥指紋圖譜分析方法開發(fā)效率

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會(huì)議議程

Agenda

問(wèn)

新的方法驗(yàn)證除了包括早前的APPT以外，具體是增加了什么內(nèi)容？

答

ICH Q2增加了分析方法生命周期管理的相關(guān)內(nèi)容。比如準(zhǔn)確度和精密度可以分別驗(yàn)證，也可以把他們綜合起來(lái)驗(yàn)證，耐用性不再作為方法驗(yàn)證時(shí)必須做的一項(xiàng)，還提供了很多驗(yàn)證的實(shí)例，這些都是新的內(nèi)容。

問(wèn)

ATP里面設(shè)計(jì)分析方法的范圍區(qū)間，有什么參考嗎？

答

ATP稱之為分析目標(biāo)概況，是對(duì)預(yù)期的分析方法的描述，包含性能參數(shù)和可接受標(biāo)準(zhǔn)，分析誤差達(dá)要達(dá)到多少等等，它wan全是根據(jù)產(chǎn)品的質(zhì)量要求來(lái)確定的。

問(wèn)

2025版中國(guó)藥典會(huì)加強(qiáng)引入嗎？

答

ICH Q2和Q14的概念會(huì)在2025版中國(guó)藥典會(huì)得到充分的體現(xiàn)。

問(wèn)

問(wèn)

請(qǐng)問(wèn)，生物藥品方法驗(yàn)證線性的R值有要求嗎？

答

沒有特定的要求，一般來(lái)說(shuō)R² ≥0.990。

問(wèn)

方法驗(yàn)證重復(fù)性及精密度的RSD要求是多少，同四部藥典普通藥品的要求一致嗎？

答

方法的重復(fù)性和中間精密度取決于方法的性能特征和所用的技術(shù)。HPLC方法重復(fù)性應(yīng)該≤5%，中間精密度一般比重復(fù)性的RSD要高一些，如6-7%。你可以利用開發(fā)時(shí)獲得的RSD來(lái)計(jì)算方法的最終RSD，如你得到4.5%，4.6%，4.9%，這三個(gè)數(shù)平均值為4.7%，偏差 = 0.2%，最終RSD = 4.7% + 3*0.2% = 5.3%。

問(wèn)

藥典中的品種比如gan素鈣原料shou次檢驗(yàn)，是否要做方法確認(rèn)，具體做那些，包括專屬性重復(fù)性精密度和線性嗎？另外，穩(wěn)健性包括哪些不是很清楚。

答

問(wèn)

連續(xù)可調(diào)GDV是跟著方法的么？不同方法可以設(shè)不同的泵體積，還是是游離在方法外，在儀器配置這？

答

連續(xù)可調(diào)GDV是獨(dú)立的，與方法無(wú)關(guān)。直接在儀器設(shè)置里修改即可，可以根據(jù)結(jié)果隨時(shí)修改調(diào)整。

問(wèn)

請(qǐng)問(wèn) ChromSwod 自動(dòng)優(yōu)化功能需要人工輸入優(yōu)化的目標(biāo)嗎？

答

要看情況，可以在最初的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)輸入預(yù)期目標(biāo)，也可以在自動(dòng)優(yōu)化過(guò)程中修改目標(biāo)。

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