血腦屏障是一種至關重要的保護中樞神經系統免受傷害的進化機制

作為一種食物化合物，Ω-3脂肪酸因它們的健康益處而備受稱贊。如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院和布羅德研究所的研究人員發現Ω-3脂肪酸似乎也在保持血腦屏障完整性中發揮著至關重要的作用。血腦屏障保護中樞神經系統免受血源性細菌、毒素和其他病原體的傷害。

Gu領導的一個研究團隊在這項研究中在分子水平上解釋血腦屏障如何通過抑制轉胞吞作用（transcytosis）保持關閉狀態。轉胞吞作用一種通過囊泡在細胞株間運輸分子的過程。他們發現這些囊泡的形成受到中樞神經系統中的血管細胞脂質組成的抑制。這種脂質組成涉及Ω-3脂肪酸和其他脂質之間的平衡，而這種平衡是由脂質轉運蛋白Mfsd2a維持的。

盡管血腦屏障是一種至關重要的保護中樞神經系統免受傷害的進化機制，但是在運送治療性的化合物到大腦中時，它也代表著一種重大的障礙。

Gu說，“轉胞吞作用在中樞神經系統血管中如此之低，從而確保血腦屏障具有不能滲透的性質。針對這一點，這項研究給出*明確的分子機制。我們對血腦屏障是如何受到調節的仍然有很多是不清楚的。更好地理解這個機制將允許我們開始操縱它，以便安全地和地將藥物運送到大腦中。”

血腦屏障是由位于中樞神經系統血管內壁的內皮細胞組成的。這些血管內皮細胞通過緊密連接（tight junction）連接在一起，阻止大多數分子在它們之間傳遞，包括多種靶向大腦疾病的藥物。缺乏Mfsd2a的小鼠盡管擁有正常的緊密連接，但是具有較高的囊泡形成率和“泄漏的”血腦屏障。Mfsd2a蛋白是僅在中樞神經系統血管內皮細胞中發現的。

Mfsd2a是一種將含有二十二碳六烯酸（DHA）的脂質運送到細胞膜中的轉運蛋白。DHA是一種在魚油和堅果中發現的Ω-3脂肪酸。為了測試這種功能在血腦屏障中的重要性，Gu團隊構建出Mfsd2a發生突變的小鼠，在這種突變中，單個氨基酸替換關閉這種蛋白運送DHA的能力。他們將一種熒光染料注射到這些小鼠體內，觀察到泄漏的血腦屏障、較高的囊泡形成率和轉胞吞作用，這一切都反映了這些小鼠*缺乏Mfsd2a。

通過對大腦毛細血管內皮細胞和肺部毛細血管內皮細胞（沒有屏障性質，不會表達Mfsd2a）的脂質組成進行比較，Gu團隊揭示出大腦內皮細胞中的含有DHA的脂質水平增加了2～5倍。

進一步的實驗揭示出Mfsd2a通過抑制胞膜窖（caveolae, 一種通過一小部分細胞膜內陷而形成的囊泡）來抑制轉胞吞作用。果然不出所料，具有正常的Cav-1蛋白但缺乏Mfsd2a的小鼠表現出較高的轉胞吞作用和具有泄漏的血腦屏障。Cav-1是一種形成胞膜窖所需的蛋白。然而，同時缺乏Mfsd2a和Cav-1的小鼠表現出較低的轉胞吞作用和具有不能夠滲透的血腦屏障。

Andreone說，“我們認為通過將DHA整合到細胞株膜中，Mfsd2a從根本上改變了細胞膜的脂質組成，使得它不適合形成這些特定類型的胞膜窖。即便我們在幾十年前在血腦屏障細胞中觀察到較低的囊泡形成率和轉胞吞作用，但是這是一種細胞機制能夠解釋這種現象。”

通過揭示出Mfsd2a的作用和它如何控制中樞神經系統中的轉胞吞作用，Gu和她的同事們希望發現打開血腦屏障允許藥物進入大腦并且停留在其中的策略。他們當前正在測試一種能夠潛在地阻斷Msfd2a功能的抗體的療效，以及胞膜窖介導的轉胞吞作用是否能夠被用來讓藥物跨過血腦屏障。

Gu說，“很多可能有效地抵抗大腦疾病的藥物很難跨過血腦屏障。作為一種附加策略，抑制Mfsd2a可能允許我們增加轉胞吞作用和運送抵抗β-淀粉樣蛋白的抗體或選擇性攻擊腫瘤細胞株的化合物。如果我們能夠找到一種跨過血腦屏障的方法，那么這種影響將會是巨大的。”