全氟有機(jī)污染物的分子毒理機(jī)制研究中獲系列進(jìn)展

elisa分析檢測(cè)試劑盒中國(guó)科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心環(huán)境化學(xué)與生態(tài)毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室郭良宏研究組在全氟化合物 (PFCs) 的分子毒理機(jī)制方面取得新進(jìn)展，相關(guān)研究成果近日發(fā)表于毒理學(xué)期刊Archives of Toxicology (Yang et al. Arch. Toxicol. 2017， 91：1697–1707)。

PFCs是一類廣受關(guān)注的新型有機(jī)污染物，具有高度的環(huán)境持久性和生物累積性。環(huán)境流行病學(xué)研究揭示了人體PFCs暴露與多種不良健康效應(yīng)之間存在高度的相關(guān)性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，PFCs具有肝毒性、內(nèi)分泌干擾作用、胚胎毒性、神經(jīng)毒性和潛在致癌性等。然而，目前對(duì)于PFCs的毒性作用機(jī)制還不明確。其原因之一是PFCs在生物體內(nèi)的作用靶分子、分子起始事件(MIE) 和有害結(jié)局通路 (AOP)還未*揭示。
郭良宏研究組長(zhǎng)期從事PFCs等新型持久性有機(jī)污染物的毒性效應(yīng)與毒理機(jī)制研究。研究組針對(duì)PFCs的環(huán)境健康問(wèn)題，從分子作用、細(xì)胞效應(yīng)、活體效應(yīng)、理論計(jì)算等不同層面，對(duì)PFCs毒性的分子機(jī)制進(jìn)行了長(zhǎng)期、系統(tǒng)的研究。其工作中研究了PFCs與三種甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 HSA，TTR，TBG 和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白FABP的結(jié)合反應(yīng)，以此評(píng)估了污染物對(duì)體內(nèi)甲狀腺激素和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的潛在干擾效應(yīng)。研究了PFCs與甲狀腺激素受體TR的結(jié)合反應(yīng)，在細(xì)胞內(nèi)對(duì)TR介導(dǎo)信號(hào)通道的激活效應(yīng)，揭示了低劑量暴露PFCs對(duì)模型生物非洲爪蟾甲狀腺系統(tǒng)的干擾效應(yīng)及其作用機(jī)制。研究了PFCs與過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體γ(PPARγ)的結(jié)合反應(yīng)，在細(xì)胞內(nèi)對(duì)PPARγ介導(dǎo)信號(hào)通道的激活效應(yīng)(Toxicol. appl. Pharmacol.， 2014)。還建立了基于表面等離子體共振傳感器的配體-受體相互作用研究方法，發(fā)現(xiàn)了雌激素受體與部分PFCs結(jié)合后的構(gòu)象變化和激活效應(yīng) (Environ. Sci Technol.， 2013b)。以上這些研究結(jié)果對(duì)于明確PFCs的生物靶分子和起始分子事件，揭示PFCs毒性作用的分子機(jī)制具有重要意義。
近期，研究組嘗試尋找PFCs在生物體內(nèi)未知的作用靶分子，以拓展PFCs的毒理機(jī)制研究。研究組通過(guò)電化學(xué)傳感器篩選的方法，發(fā)現(xiàn)PFCs對(duì)蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的活性具有顯著的抑制效應(yīng)。通過(guò)免疫共沉淀的方法，研究人員從PFCs暴露的HepG2細(xì)胞中抓取得到SHP2-PFCs 的復(fù)合物，直接證實(shí)了SHP2酶是PFCs在細(xì)胞中的一個(gè)新的作用靶分子。PFCs進(jìn)入細(xì)胞后，能與SHP2酶結(jié)合并抑制其活性，導(dǎo)致該酶所催化的下游底物蛋白Paxillin的磷酸化水平異常上升。SHP2是一種非常重要的蛋白酪氨酸磷酸酶，參與多條信號(hào)通路的活化，在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及耐藥等方面都發(fā)揮了重要的作用。PFCs與SHP2酶的結(jié)合抑制作用可能成為其分子起始事件，進(jìn)一步干擾SHP2酶調(diào)控的后續(xù)正常過(guò)程，這有可能是PFCs產(chǎn)生毒性作用的機(jī)制之一。該研究為揭示PFCs毒性作用的分子機(jī)制提供了一種新的思路。