外顯子測序助力TGFB2基因突變檢測

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能引發急性主*層的胸主動脈瘤會以常染色體顯性的方式在家族中遺傳。研究人員分別對美國和法國的兩個胸主動脈瘤患者大家族進行了全基因組關聯分析，并對其中的患者進行了全外顯子測序，發現TGFB2的致病突變是這種遺傳病的病因。轉化生長因子TGFB2在動脈壁細胞形成中扮演著要角色。TGFB2的突變會影響這些主動脈壁和其他血管壁細胞的正常功能，導致主動脈瘤和夾層以及顱內動脈瘤。這種新綜合癥的系統性標志包括：腹股溝疝、胸畸形、二尖瓣脫垂癥等。

“發現主動脈瘤和顱內動脈瘤的致病基因，能幫助我們在動脈瘤引發嚴重的主*層或中風前檢測出家族中誰正面臨著這種疾病風險，”文章作者，UTHealth 醫學遺傳學部主任Dianna Milewicz 教授說。“一旦確定了存在患病風險的個體，研究者就能夠采取措施，在這些致命的動脈瘤并發癥發生前進行有效預防，從而避免疾病導致的早逝或者殘疾。”

胸主動脈負責將血液從心臟運往全身，主動脈壁細胞的功能障礙會導致胸主動脈壁的病變。其結果是引發動脈瘤，并可能導致主*層和猝死。美國有數據顯示，每年約有8000人死于胸主動脈瘤和夾層TAAD。約6%的成人患有顱內動脈瘤，而顱內動脈瘤在女性中更普遍。上述兩種類型的動脈瘤一般都沒有明顯癥狀，通常也無法檢出，直到發生主*層或者動脈瘤破裂。顱內動脈瘤在腦部破裂并出血，被稱為出血性中風，美國心臟協會數據顯示出血性中風的死亡率高達50%。

研究中的TGFB2基因缺陷是UTHealth研究團隊發現的第五個胸主動脈瘤的基因缺陷，也是第二個與胸主動脈瘤和顱內動脈瘤都相關的基因缺陷。

研究人員發現，盡管TGFB2基因缺陷造成TGF-beta2蛋白的量僅為正常細胞水平的一半，但實際上患者動脈中TGF-beta2蛋白量大量增加。“因此我們相信機體對少量TGF-beta2的反應是過度補償，產生更多的TGF-beta2蛋白，而過多的TGF-beta2蛋白會引發疾病，”Milewicz說。“首先基因缺陷使TGF-beta2量降低，然后產生二級反應產生更多的TGF-beta2蛋白。”

Milewicz說，能分別在這兩個家族中的遠方表親中檢測到發生突變的基因，關鍵是采用了外顯子測序技術。該研究不僅揭示了這種家族遺傳病的病因，還能幫助患者及時進行手術治療。