【CEM】連續流動微波化學

一、引言

微波化學早已被廣泛認可，它能夠加速化學反應進程，并簡化實現嚴苛反應條件的方法。流動化學同樣展示了類似的亻尤越性，并且通過延長反應時間，可以簡便地擴大反應規模。這兩種技術的結合，為幾乎無限種類的化學反應開啟了快速優化和簡易放大的新紀元。Discover^® 2.0 微波合成儀提供了在同一系統中同時或順序進行這兩種類型反應的功能。

二、Heck 反應

通過過渡金屬催化反應形成 C-C 鍵的能力已被證明是合成化學家不可或缶夬的工具。¹這些轉化的可擴展性特別為制藥行業提供了顯著的好處。²雖然在高溫和高壓下進行反應通常需要設計專用設備，但使用微波反應器可以簡單且安全地實現苛刻的反應條件。然而，批量微波方法的規模受到微波腔本身大小的限制，而在流動中進行微波反應則提供了與微波化學相同的優勢，并且能夠擴大規模。

Price 等人已經證明了在流動條件下使用低負載的 Pd(OAc)₂和常規加熱進行 Heck 反應的效率。³將這一方法轉化為微波方法，適用于批量和流動方式，使得 Heck 偶聯產物的合成變得快速且方便。

圖 1. Discover 2.0 微波合成儀的 10 mL 流動反應器

三、步驟

在批量反應中，將所有試劑混合在一個 10 mL 的微波管中，并在 190 °C 下以 175 W 的功率照射 5 分鐘。反應完成后，使用快速柱色譜法純化（20:1 己烷 : EtOAc）。

表1. 所需的Heck試劑

在流動反應中，將純乙腈裝入流動反應器，并在230瓦功率下加熱至190°C。此時，將反應混合物加入到一個燒瓶中，并通過HPLC泵以每分鐘1.0毫升的流速通過微波反應器進行循環。一旦整個溶液被泵送通過流動反應器后，用乙腈沖洗。反應完成后，通過快速柱層析法（20:1 己烷:乙酸乙酯）進行純化。

表2. Heck偶聯反應條件

四、結果

使用微波加熱能夠達到190°C的溫度，這一溫度遠高于乙腈的沸點。這種高溫導致在批量反應期間壓力接近200 psi。盡管條件非常苛刻，但該反應證明適合流動合成，提供了適度的產率增加，并且規模擴大了20倍。

五、Fisher吲哚合成法

吲哚是一種芳香雜環化合物，由一個苯環與一個吡咯環融合而成，存在于多種生物相關的化合物中。⁴ 這些化合物的合成可以通過多種不同的方法進行，包括Fisher吲哚合成法。這種方法于1883年開發，涉及在Br?nsted或Lewis酸性條件下，苯肼衍生物與醛或酮的反應。Fisher吲哚合成法通常需要高溫和高壓，這使得其微波輔助合成特別有吸引力。最近，微波輔助合成的好處已被應用于這種轉化，使用專門設計的流動反應器。⁵將這種方法轉化為CEM公司的Discover 2.0微波合成儀上的批量和流動合成，提供了高產率的目標吲哚。

六、步驟

在批量反應中，將試劑裝入一個配備攪拌棒的10 mL微波瓶中。溶液使用200瓦功率加熱至210°C，保持3分鐘。冷卻后，將反應物倒入3 mL冷水中，并通過抽濾法分離產物。

表3. Fisher吲哚合成所需的試劑

在流動反應中，將3:1的乙酸和異丙醇混合物裝入流動反應器，并在225瓦功率下加熱至210°C。達到溫度后，將反應溶液加入到一個燒瓶中，并通過HPLC泵以每分鐘2.5毫升的流速通過微波反應器進行循環。一旦整個溶液被泵送通過流動反應器后，用溶劑混合物沖洗。冷卻后，將反應混合物倒入100毫升的冰水中，并通過抽濾法分離產物。

表4. Fisher吲哚偶聯條件

七、結果

微波輻射的使用使反應能夠快速達到210°C和高達160 psi（在批量反應的情況下）。兩種方法都以良好的產率生成了所需的吲哚。快速將批量反應轉化為流動系統的能力，使得大規模合成生物重要的吲哚框架成為可能。

八、結論

微波和流動技術的結合使得在Discover 2.0微波合成儀中快速而簡單地合成以及隨后擴大Heck和Fisher吲哚反應的規模成為可能。使用與批量反應相同類型設置和同一系統的流動反應器意味著，只需使用更多的起始材料并讓反應進行更長時間即可輕松放大到更大規模的反應；無需進一步優化。

九、引用

1.Mehta, V. P.; Van der Eycken, E. V. Chem. Soc. Rev. 2011, 40,4925.

2.Magano, J.; Dunetz, J. R. Chem. Rev. 2011, 111, 2177.

3.Cyr, P.; Deng, S. T.; Hawkins, J. M.; Price, K. E. Org. Lett. 2013,15, 4342.

4.Sharma, V.; Kumar, P.; Pathak, D. J. Heterocycl. Chem. 2010,47, 491.

5.?hrngren, P.; Fardost, A.; Russo, F.; Schanche, J.-S.; Fagrell,M.; Larhed, M. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1053.