腫瘤與低氧

在實體瘤快速增長的過程中，短時間內腫瘤細胞的快速增殖和腫瘤細胞周圍血管 生長滯后，二者間形成一個矛盾體，由于無法為腫瘤細胞提供足夠的營養和氧氣， 導致腫瘤局部組織中形成缺血缺氧微環境。 而低氧環境會影響細胞中的信號通路，進而影響腫瘤細胞的增殖，血管生成以及 侵襲轉移等。

低氧對信號通路的影響

細胞感受和應對低氧條件的關鍵信號通路是 HIF 信號通路，HIF 是活性受低氧誘 導的轉錄因子，HIF 在常氧下被氧依賴性泛素蛋白酶降解，HIF 只有在低氧下積 累，HIF 可調控多中下游靶基因，影響血管生成，糖脂代謝，細胞生長，凋亡， 遷移等多種過程，而這些與腫瘤發生密切相關。

低氧對血管生成的影響

新血管的生成是個復雜的過程，包括細胞外基質的降解，內皮細胞遷移，脈管形 成，細胞的再次排布到終新血管的成熟。 低氧是誘導新血管生成主要因素，處于低氧環境中的腫瘤細胞由于 HIF 大量積 累，而直接引起下游靶基因 VEGF-A(血管內皮生長因子)的表達升高，進而引 發新血管的生成。

低氧對細胞增殖的影響

不同的低氧水平對腫瘤細胞的周期調控存在不同作用，例如輕微的低氧會促進腫 瘤細胞的增殖。而嚴重的低氧環境通過誘導內質網應激和 DNA 損傷應激等機制 阻滯細胞的增殖。

低氧對腫瘤細胞代謝的影響

細胞對低氧環境的適應在代謝方面主要表現為從有氧代謝轉向無氧代謝。低氧環 境會影響糖酵解相關基因，上調其蛋白水平或激酶活性，進而加速糖酵解或抑制 三羧酸循環過程。例如丙酮酸脫氫酶激酶 1 的表達在低氧條件下升高，抑制丙酮 酸轉化為乙酰輔酶 A，導致三羧酸循環及線粒體氧化磷酸化的水平降低。

低氧對腫瘤細胞轉移的影響

腫瘤細胞轉移是一個復雜的過程，首先要經歷上皮細胞向間充質轉化的過程 (EMT)，在此過程中腫瘤細胞去極化，從而獲得像遠端遷移的能力。在低氧環 境下，HIF 的累積會上調 SNAIL，TWIST 和 E-cadherin 等的轉錄抑制因子，從而 降低 E-cadherin 的蛋白水平，促進 EMT 的過程。

低氧會誘導 TGF-a 分泌增多，提高腫瘤細胞的運動性。

實例 1:低氧對細胞增殖的影響

圖 1 低氧及常氧環境下細胞的增殖活性隨著時間的變化
圖 2 低氧及常氧環境下細胞成球實驗及單克隆實驗檢測細胞成球能力及單克隆 形成效率檢測
圖 3 低氧環境對 Wnt 經典通路相關基因表達的影響
圖 4 低氧環境對 Wnt 經典通路相關蛋白表達的影響

應用

1. 醫院的腫瘤科，大學或科研單位的腫瘤研究所。

2. 醫院消化內科，藥物所，中醫藥大學等，藥物活性與功能研究，某一物質對

     腫瘤細胞生長，增殖，凋亡等的影響。

3. 臨床檢驗科做的一些腫瘤臨床試驗。

4. 某些醫院的癌癥轉移中心或癌癥微環境重點實驗室。

5. 各種癌癥研究所，例如肺癌研究所，結腸癌研究所。