低氧與心血管系統(tǒng)

一、血清HIF-1α與冠脈鈣化之間的關(guān)系（2型糖尿病患者）

動(dòng)脈粥樣硬化是迄今為止導(dǎo)致冠心病、腦卒中、外周動(dòng)脈血管疾病常見(jiàn)的病因,有著較高的發(fā)病率和死亡率。冠狀動(dòng)脈鈣化(coronary artery calcification, CAC)幾乎存在于所有的動(dòng)脈粥樣硬化病變中,是動(dòng)脈粥樣硬化的顯著特征。在動(dòng)脈粥樣硬化的巨噬細(xì)胞聚集區(qū)域檢測(cè)到了低氧環(huán)境的存在。

HIF-1α可促成動(dòng)脈粥樣硬化各組成成分的功能障礙,增加局部炎癥和血管形成。血清HIF-1α水平可能是冠脈鈣化存在的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展中具有著重要的作用。研究顯示升高的血清HIF-1α水平可能涉及2型糖尿病患者的血管鈣化。

二、葡萄糖通過(guò)抑制HIF-1α表達(dá)，減弱血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)變化

高血糖和缺氧在糖尿病中起著重要的病理生理作用。研究確定高血糖是否在體外缺氧條件下影響內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)？將牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（BAEC）暴露于常氧或低氧條件下的高葡萄糖濃度（25mM葡萄糖）下培養(yǎng)。與常氧對(duì)照相比，缺氧條件激活并誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）表達(dá)，同時(shí)伴隨細(xì)胞生長(zhǎng)的顯著降低。高葡萄糖（25mM）濃度會(huì)減弱HIF-1α蛋白表達(dá)，同時(shí)減少缺氧誘導(dǎo)的BAEC生長(zhǎng)變化。 HIF-1α表達(dá)的敲減，顯著降低了缺氧誘導(dǎo)的BAEC表達(dá)生長(zhǎng)的變化和減弱葡萄糖的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果表明，通過(guò)抑制HIF-1α表達(dá)和活化，葡萄糖的存在可以改變?nèi)毖跽T導(dǎo)的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)。

三、心衰患者循環(huán)中HIF-1α的表達(dá)及其與心功能之間的關(guān)系

HIF-1α除了參與它所介導(dǎo)的基因適應(yīng)低氧外,還有參與常氧條件下其它細(xì)胞生理和病理過(guò)程。如正常組織或腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞生存、凋亡,以及適應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)等。

心衰患者由于肺循環(huán)和體循環(huán)的淤血以及心臟泵血功能衰竭致使組織灌注不足,終導(dǎo)致多個(gè)器官的缺血、缺氧。HIF-lα表達(dá)的增加將會(huì)導(dǎo)致其下游調(diào)節(jié)靶基因BNP轉(zhuǎn)錄活性的增加，從而使BNP增加，發(fā)揮利尿的功能減少液體潴留，使心衰得以糾正。在研究中，血清HIF-lα和BNP水平都與患者的心功能以及急性左心衰具有顯著的相關(guān)性。但HIF-lα和BNP之間則沒(méi)有相關(guān)性。

原本研究只發(fā)現(xiàn)于胞內(nèi)的蛋白中，而在心衰患者的外周血液循環(huán)中發(fā)現(xiàn)了HIF-1α。在研究中,雖然不能獨(dú)立的預(yù)測(cè)心衰患者的心功能，但血清HIF-1α水平和患者的心功能卻有相關(guān)。

四、低氧與心肌細(xì)胞凋亡　

在慢性低氧狀態(tài)下, HIF-1α可能參與了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)低氧后在大鼠的心肌細(xì)胞除了有HIF-1α的表達(dá), 同時(shí)也發(fā)現(xiàn)有凋亡相關(guān)基因BNIP3 的明顯表達(dá), 從而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的過(guò)程。Carmeliet等對(duì)胚胎干細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn): 低氧可誘導(dǎo)正常的胚胎( HIF-1α+ /+ ) 細(xì)胞凋亡, 但在敲除HIF-1α基因的胚胎( HIF-1α-/ -) 無(wú)細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象。說(shuō)明HIF-1α通過(guò)調(diào)節(jié)p53、Bcl-2 等凋亡相關(guān)基因參與了細(xì)胞凋亡的過(guò)程。

五、低氧與肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化

繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的主要病理學(xué)變化表現(xiàn)為：表達(dá)α平滑肌肌動(dòng)蛋白( α-Smooth muscle actin，α-SMA) 細(xì)胞在增厚的血管壁中大量堆積。那內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化是否也是肺動(dòng)脈高壓形成中，肺動(dòng)脈壁重塑的機(jī)制之一呢? 以低氧性肺動(dòng)脈高壓為基本模型，細(xì)胞水平對(duì)低氧培養(yǎng)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞表型變化及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β1 在轉(zhuǎn)分化過(guò)程中的作用進(jìn)行了探索。

研究證實(shí)貼壁培養(yǎng)的肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞在低氧培養(yǎng)條件下，通過(guò)TGF-β1 信號(hào)通路能向平滑肌樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，從而導(dǎo)致低氧性肺動(dòng)脈高壓。

低氧與心血管系統(tǒng)疾病

低氧誘導(dǎo)因子作為低氧的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物，通過(guò)激活和促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，參與冠狀動(dòng)脈鈣化；誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分轉(zhuǎn)化功能障礙、參與細(xì)胞凋亡過(guò)程和血管形成；增加炎癥；與心肌缺血、心衰等過(guò)程有密切關(guān)系。

應(yīng)用：

心血管系統(tǒng)疾病研究所，心腦血管臨床醫(yī)學(xué)中心，醫(yī)院心血管相關(guān)科，心血管藥研發(fā)單位