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    Line of Sight:應(yīng)對生物制品從凍干研發(fā)到商業(yè)生產(chǎn)的挑戰(zhàn)

    來源:德祥科技有限公司   2022年05月27日 15:21  

    生物藥在治療許多疾病方面顯示出巨大的前景,包括許多曾經(jīng)以為的不治之癥。然而,由于生物材料的敏感性,需要專門的研發(fā)和制造過程。

     


     

    冷凍干燥有助于保持產(chǎn)品的生物活性、結(jié)構(gòu)完整性和同質(zhì)質(zhì)量,對產(chǎn)品的成功至關(guān)重要。但生物制品冷凍干燥從早期研發(fā)到商業(yè)生產(chǎn)過程中面臨諸多挑戰(zhàn)。生物制品公司該如何應(yīng)對這些這些挑戰(zhàn)呢?

     

    FDA和其他監(jiān)管機構(gòu)強烈建議采用質(zhì)量源于設(shè)計(QbD)方法來生產(chǎn)藥物。從事生物制品的公司需要有可靠數(shù)據(jù)和穩(wěn)健流程來提供成功的產(chǎn)品。

     


    LoS—凍干放大化的有效工具


    意識到凍干放大化的內(nèi)在挑戰(zhàn),為了在生物藥的開發(fā)和生產(chǎn)中實現(xiàn)十分*的結(jié)果,SP Scientific創(chuàng)建了Line of SightLoS)工具。

     

    LoS是一套工具,包含技術(shù)和設(shè)備,可用于研發(fā)和生產(chǎn)的各個階段,以提高冷凍干燥過程的可控性、高效性、和質(zhì)量一致性。這套PAT技術(shù)內(nèi)置于從小型到大型商用冷凍干燥機中,為凍干專業(yè)人員提供了一種清晰的、實時數(shù)據(jù)支持的方法。

     

    LoS工具包括一系列凍干設(shè)備,SP Hull LyoStar™4.0冷凍干燥機,是凍干工藝開發(fā)優(yōu)化的優(yōu)選工具LyoConstellation™系列大型冷凍干燥機,既滿足工藝開發(fā) ,又符合商業(yè)生產(chǎn)及無菌操作要求。

     

    所有凍干機均配備*的PAT工具,例如——


    # ControLyo®用于晶核控制;

    # SMART™用于初級干燥優(yōu)化;

    # LyoFlux® TDLAS蒸汽質(zhì)量流量傳感器,非侵入式檢測關(guān)鍵產(chǎn)品和過程參數(shù);

    無線Tempris®傳感器用于產(chǎn)品溫度測量。

     

    圍繞這套工具,接下來我們詳細聊聊這套工具如何解決冷凍干燥從早期研發(fā)到商業(yè)生產(chǎn)過程中的一些問題。

     



     

     PAT—提高凍干工藝效率


    如前文FDA也提到的,LoS同樣遵循QbD原則,利用過程分析技術(shù)(PAT),改進冷凍干燥過程,監(jiān)測關(guān)鍵的工藝參數(shù),并監(jiān)測其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。創(chuàng)造一個十分合適的設(shè)計空間,LoS可擴展設(shè)計空間,提高凍干工藝效率。



                            圖1:凍干過程的設(shè)計空間

     

     

    SMART™凍干技術(shù)


    初級干燥優(yōu)化工具


    SMART™凍干技術(shù),使用壓力測溫(MTM)技術(shù)來計算蛋糕的阻力和冰層表面溫度。AutoMTM允許研究人員運行自己的凍干循環(huán),報告關(guān)鍵過程和產(chǎn)品參數(shù)。

     

    ?通常在一次實驗后即可得出符合要求的凍干循環(huán),節(jié)省時間進行進一步的實驗,以測試工藝極限。


     

    通過壓力升高測試數(shù)據(jù),根據(jù)傳熱和傳質(zhì)方程式,可以計算:


    • 冰層表面溫度

    • 干燥層阻力

    • 冰層厚度

    • 熱量流/質(zhì)量傳輸

     

    根據(jù)檢測到的數(shù)據(jù)自動調(diào)整隔板溫度和真空度,使樣品始終處于目標(biāo)溫度以下。

     

    科學(xué)的凍干周期優(yōu)化,不是嘗試法。替代T型熱電偶的測試方法,減少/消除了對熱電偶測試溫度法的依賴和誤差影響。

     

    MTM 溫度壓力測試法 主動智能測試法大縮短了用戶摸索凍干工藝的時間。

     

     

    Tempris®傳感器


    實時準(zhǔn)確的產(chǎn)品溫度測量


    LoS還提供了另一種產(chǎn)品溫度測量工具——Tempris®傳感器可以在凍干產(chǎn)品的開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移和生產(chǎn)過程中準(zhǔn)確、實時地測定溫度。

     

    傳統(tǒng)使用熱電偶測量產(chǎn)品溫度,但熱電偶難以在小瓶中定位,數(shù)據(jù)不可靠,并產(chǎn)生無菌問題。Tempris®傳感器可實現(xiàn)無線實時溫度測量。可清潔,可滅菌,可加載到RABs或*隔離保護的系統(tǒng)中。Tempris®傳感器具有更高的成本效率和可重復(fù)性,在整個生產(chǎn)過程的各個階段都很實用。

     

                               圖2Tempris®傳感器

     

     

    LyoFlux®傳感器


    精確測量蒸汽質(zhì)量流量


    LyoFlux®傳感器使用可調(diào)諧二極管激光吸收光譜(TDLAS)技術(shù)測量水蒸氣濃度和流速,得出冰層界面溫度。LyoFlux®只需三次實驗,就可計算產(chǎn)品的工藝設(shè)計空間參數(shù),而傳統(tǒng)上至少需要5次或6次。一次運行即可測定MAX升華速率,確定設(shè)備性能。確定設(shè)備性能后,可確定小瓶的傳熱系數(shù)KvLyoFlux®通過改變腔室壓力和監(jiān)測各壓力設(shè)定點的升華率,可以在一次測試中執(zhí)行多個實驗。

     

                   圖3TDLAS安裝在Lyostar 3凍干機中的示意圖

     

    LyoFlux®還可以測定小瓶冷凍干燥期間的產(chǎn)品阻力。盡可能大限度地減少進行多組實驗所需的停機時間,獲得產(chǎn)品屬性和設(shè)備性能數(shù)據(jù),用于進一步分析設(shè)計空間。

     

    TDLAS技術(shù)適用于實驗室、中試和生產(chǎn)凍干機。通過非接觸式的測定:可判斷主干燥和二次干燥終點,平均產(chǎn)品溫度,平均產(chǎn)品阻力,傳熱系數(shù)Kv及對凍干機性能進行鑒定。

     

     

    ControLyo®技術(shù)


    冰點的精確控制


    成核是一個隨機過程,小瓶在不同時間隨機成核,導(dǎo)致批次一致性差。SP Scientific ControLyo®技術(shù)利用惰性氣體加壓減壓步驟控制產(chǎn)品腔內(nèi)所有小瓶在較高溫度下瞬時成核。使過冷度最小化,產(chǎn)生大的冰晶體。當(dāng)冰升華時,大晶體會產(chǎn)生更大的升華通道,減少干燥阻力,縮短干燥時間。

     

    研究表明,成核溫度每升高1℃,初級干燥時間減少3%

    For every 1 degree increase in nucleation temperature, drying times are reduced by 3%. [1]

     


    Los—實現(xiàn)從早期開發(fā)到商業(yè)化的平穩(wěn)過渡


    無論是在早期開發(fā)階段、臨床階段、中試批次還是商業(yè)化生產(chǎn),影響產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)都是相同的。然而,由于每個階段的設(shè)備不同,工藝轉(zhuǎn)移往往需要反復(fù)優(yōu)化。

     

    LoS技術(shù)包括用于產(chǎn)品開發(fā)每個階段的冷凍干燥機(LyoStar™, LyoConstellation™),旨在通過可擴展的技術(shù)(SMART™, LyoFlux® TDLAS, Tempris®ControLyo®),最小化這些差異。在產(chǎn)品研發(fā)到生產(chǎn)的各個過程中使用相同的技術(shù),可以提供對產(chǎn)品更全面的理解,大大增加成功的可能性。

     

     

    參考文獻:

    [1]  Searls JA, Carpenter T, Randolph, TW., 2001. The Ice Nucleation  Temperature Determines the Primary Drying Rate of Lyophilization for  Samples Frozen on a Temperature Controlled Shelf. JpharmSci 90: 860-871.

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