南京信帆生物：dGTP依賴性四聚體脫氧核苷三磷酸酶活化

中科院等機構人員在新研究中鑒定分辨率為1.8埃，同源四聚體SAMHD1與變構激活體及底物dGTP/dATP的復合物晶體結構，由此揭示dGTP依賴性四聚體SAMHD1脫氧核苷三磷酸酶(dNTPase) 活化的結構機制。

人源SAMHD1蛋白(即包含SAM和HD結構域的I型蛋白)由我國免疫學家曹雪濤院士在2000年在人樹突細胞中發現，并于2009年被認定是人體自身免疫疾病Aicardi-Goutières綜合癥(AGS)相關蛋白。

2011年，《Nature》雜志同期發表兩篇文章，證明SAMHD1蛋白是一種全新的病毒抑制因子。SAMHD1能夠強有力地對抗例如HIV和SIV等反轉錄病毒。其具有的dNTPase活性與這一逆轉錄病毒限制功能有關。SAMHD1可通過耗盡dNTP水平抑制不分裂骨髓細胞和靜息CD4+細胞中的反轉錄病毒。這標志著病毒學特別是HIV領域又一輪研究熱潮的開始。

今年9月，研究人員在《Cell Report》雜志上發表論文，證實SAMHD1蛋白也是LINE-1元件和LINE-1介導的Alu/SVA反轉錄轉座的一個有力調控因子。

由此站在全新角度提出假設：SAMHD1蛋白很可能也是人類自身逆轉錄轉座子的抑制因子，且這種抑制與SAMHD1蛋白抑制HIV/SIV逆轉錄病毒的感染采用的是極為不同的機制。該團隊還發現含有AGS相關突變的SAMHD1蛋白其抑制逆轉錄轉座子的能力表現出不同程度的下降，暗示逆轉錄轉座子的活性和免疫疾病AGS之間的確存在。這些現象表明抑制逆轉錄轉座子這一能力非常可能是哺乳動物SAMHD1蛋白參與宿主免疫調控的重要機制之一。

研究人員在新研究中報告了分辨率為1.8埃，同源四聚體SAMHD1與變構激活體及底物dGTP/datp的復合物晶體結構。這一結構表明3個亞基和2個dGTP/dATP分子在每個變構位點協同作用，是dGTP依賴性的四聚體SAMHD1形成的必要條件。變構dGTP結合誘導了SAMHD1活性位點構象改變，使得其能夠與底物更穩定地相互作用，由此解釋了dGTP誘導SAMHD1 dNTPase活性的機制。

研究人員還證實變構位點dGTP結合殘基突變可影響四聚體形成，dNTPase活性和它的HIV-1限制能力。此外，dGTP觸發的四聚體形成對于SAMHD1介導LINE-1調控也極其重要。這些結構和功能信息將在未來推動研究人員了解SAMHD1的dNTPase活性、LINE-1調控和HIV-1限制功能。