隨著越來越多的人開始關注雙特異性抗體，目前有超過100家公司或者科研單位在進行雙特異性抗體研究，有60多個候選藥物進入不同的臨床階段。在抗體藥物研發中，目前雙特異性抗體已經占到約20%，較5年前的10%翻了一番。這其中大概有68%的候選藥物集中在腫瘤領域，其中又有50%的腫瘤領域藥物有一個共同的靶分子--CD3。

目前已經上市兩種產品，分別是2009年上市的Catumaxomab和2014年上市的Blinatumomab。作為者，二者的市場表現并沒有太多亮眼之處。這可能也和二者的"先天不足"有關，Catumaxomab作為小鼠和大鼠的嵌合抗體，用現在的眼光看就是已經跟不上時代的潮流了。Amgen的Blinatumomab被FDA批準用于治療費城染色體陰性的前體B細胞急性淋巴細胞白血病 (B-cellALL)，市場表現不好則主要是因為適應癥人群太少的緣故，真有點暗合那句話"臨床試驗中就能把病人都用完了"。閑話少說，本文重點聊一下在腫瘤之外，雙特異性抗體的用武之處。

1、功能蛋白的模仿者

（Mimetic function）

1.1 Emicizumab（羅氏/中外制藥）

Emicizumab，被羅氏/中外制藥開發用來治療A型血友病，如果被批準，將是個非腫瘤領域的雙特異性抗體。Emicizumab可以同時結合FIXa和FX，把兩個蛋白拉到一起激活下游的凝血信號通路。*模仿了FVIII在體內的作用（圖1）。目前市場上FVIII是治療血友病的主要藥物，但是長期的使用藥物之后，有大約30%的病人會產生抗體FVIII抗體，這些病人急需新的藥物。而Emicizumab的出現則正好可以滿足這部分病人的的需求。

1.2 RG-7992（羅氏/基因泰克）

羅氏/基因泰克的RG-7992則提供了另一種雙特異性抗體的使用方法。首先科學家發現了anti-FGFR1(anti-fibroblast growth factor receptor 1，成纖維細胞生長因子受體1)抗體，會刺激褐色脂肪組織活性，在2型糖尿病治療中可以增加能量消耗和清除多余的卡路里能量。但是由于FGFR1廣泛存在于人體各種組織中，單一的anti-FGFR1抗體存在很多脫靶帶來的副作用，在小鼠體內會引起低磷酸鹽血癥。但是通過做成雙特異性抗體同時結合anti-FGFR1和KLB （co receptor β klotho）后，能都模擬FGF21促進降低機體血糖血脂、改善胰島素抵抗、保護胰島β細胞等多種糖脂代謝調控的功能。目前這個候選藥物用來在2型糖尿病中已經進入臨床一期階段。

2、"雙頭蛇"類雙特異性抗體--

MDG-010（MacroGenic）

大部分的雙特異性抗體就像一個"雙頭蛇"，在血液循環中利用兩個頭把兩個不同的靶分子抓住。比如由MacroGenic公司依靠自己的DART技術平臺開發的MDG-010，可以同時結合B細胞表面上的CD32B和CD79B，當他們相互結合時，將啟動抑制B細胞活性的信號。期望在RA治療時可以達到以CD20為靶點的rituximab類似或更好的臨床效果。由于不會以清除B細胞為目標，因此理論上副作用會更小。今年六月份，公司公布了一期臨床數據，臨床數據為MDG-010的繼續推進提供了有力的支持。此外BIOCAD的BCD-121也可以同時"抓住"IL-17和TNF。不否認這種模式會是一種很好的藥物，但也有不同意見認為相比兩種藥物組合使用來說，不便于根據疾病狀態來實時進行藥劑量的調整。

3、耐藥菌領域的探索--

MEDI-3902（阿斯利康）

阿斯利康的MEDI-3902則提供了另一種應用方式，通過結合綠膿桿菌表面多糖--Psl來識別綠膿桿菌，并富集在菌體表面。*，綠膿桿菌可以通過突刺分泌毒素來殺死靠近的免疫細胞。因此MEDI-3902的另一個靶點則是針對綠膿桿菌的三型毒素分泌系統的PcrV，通過中和PcrV阻斷細菌毒素的釋放。被切斷毒素釋放功能的綠膿桿菌這時候就成了到刀板子上的魚肉，這時候再通過抗體的Fc區域結合免疫細胞尤其是巨噬細胞來清除細菌。目前MEDI-3902主要針對耐藥性綠膿桿菌，在細菌耐藥性已經引起極大關注和恐慌的時代，MEDI-3902能否終攻克耐藥性綠膿桿菌，很值得期待。

4、"特洛伊木馬"雙特異性抗體（'Trojan Horse' carrier）

隨著抗體藥物相繼折戟在阿爾茨海默癥中，很多研究者開始反思，是否是因為抗體難以通過血腦屏障，導致腦內有效藥物過少而導致無法發揮作用。鑒于這個思路，許多公司開始把目標定在了使用抗體進行跨血腦屏障運載藥物即："特洛伊木馬"雙特異性抗體。鎖定的目標就是中樞神經類疾病。比如：基因泰克瞄準了阿爾茨海默癥，分別用TfR-knock-in 小鼠和猴子證實anti-TfR/BACE1 antibodies可以有效降低腦內amyloid-β (Aβ)的含量，并無不良作用; Angiochem的ANG4043 通過結合LRP-1受體實現穿越血腦屏障；開發治療溶酶體貯積病（LSDs）中的亨特氏綜合征（Hunter's syndrome，目前在I期臨床階段。

5、增強nanobody半衰期--Ablynx

除上述所述之外，Ablynx也開創了一種新的應用方式，為了增加產品線上納米抗體的半衰期，Ablynx設計了的雙特異性抗體的兩一個手臂用來連接白蛋白，這樣雙特異性抗體進入血液后會先和血液中的白蛋白結合，再去尋找自己的靶標，通過這種方式來增強納米抗體藥物的半衰期。

6、總結

目前雙特異性抗體已經越來越得到認可，除了可以直接跟腫瘤免疫治療聯合使用之外，在腫瘤外的應用也越來越廣泛。而且各種新奇的思路也不斷涌現，盡管在腫瘤外領域還沒有成功上市的產品，但是眾多科學家的探索，仍然帶來很大的期望。畢竟傳說找個300億美元的市場，還是值得來投入和嘗試。

雙特異性抗體在腫瘤之外的奇葩應用

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