人源細(xì)胞如何確保印記基因“安靜”

人源細(xì)胞如何確保這些印記基因“保持安靜”呢？在此之前，科學(xué)家們只知道，與 DNA 甲基化有關(guān)的表觀遺傳學(xué)在這一過(guò)程中扮演著重要角色。但是在近日，霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）的張毅教授及其研究團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊上發(fā)表的文章揭示了一種新機(jī)制：修飾組蛋白能夠阻斷小鼠中一些印跡基因的活性。

沉默或印記機(jī)制一直是基因調(diào)控研究的核心焦點(diǎn)。自從三十多年前在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)印記基因以來(lái)，科學(xué)家只發(fā)現(xiàn)了一種能夠讓印記基因關(guān)閉的細(xì)胞機(jī)制——通過(guò)用甲基小分子修飾 DNA 的表觀遺傳。在這項(xiàng)新研究中，張毅和同事們發(fā)現(xiàn)了一種能夠讓細(xì)胞沉默某些印跡基因新方式：組蛋白 H3 第 27 位賴氨酸*基化。抑制 H3K27me3 過(guò)程，將使印記基因中沉默的拷貝激活。該研究還確定了小鼠中可能屬于這一類發(fā)育基因的 76 種基因。

印記基因在進(jìn)化上非常古老，從植物到人類再到老虎，許多生物體中都能夠發(fā)現(xiàn)它們。比如說(shuō)，獅子和老虎雜交產(chǎn)生的兩種不同類型的后代就牽涉到印記基因。如果母親是獅子，她會(huì)生下一只虎獅（tigon），虎獅通常比它父母都要小一些。但如果母親是老虎，她生下就是獅虎（liger），獅虎比獅子、老虎和虎獅都更大更強(qiáng)壯。這意味著，雄性和雌性印記基因在物種間的差異導(dǎo)致了這兩種后代的大小差異。

張毅表示，研究人員還需要進(jìn)一步了解印記過(guò)程和所涉及的基因。但是這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了印記的重要性。他說(shuō)，這第二種沉默機(jī)制可能已經(jīng)演變成一種備份計(jì)劃。

印記基因出錯(cuò)可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重問(wèn)題。因?yàn)橛≯E基因只有一個(gè)功能性等位基因。如果該拷貝存在缺陷，可能會(huì)發(fā)生發(fā)育異常，比如導(dǎo)致兒童學(xué)習(xí)困難，言語(yǔ)問(wèn)題和癲癇發(fā)作的安格曼綜合征（Angelman syndrome）。此外，如果本該是印記基因卻繼承了兩個(gè)拷貝也會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，如貝克威思 - 威德曼綜合癥（Beckey-Wiedemann），該病會(huì)導(dǎo)致懷孕期間寶寶過(guò)度生長(zhǎng)并在出生后伴隨多種并發(fā)癥。

在通過(guò)輔助懷孕的兒童中，科學(xué)家們觀察到印記基因相關(guān)疾病的發(fā)病率有所增加。目前還不清楚的原因，但張毅認(rèn)為這些技術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致印記基因出現(xiàn)問(wèn)題。不過(guò)也有可能是由于印記基因問(wèn)題本身有關(guān)。他認(rèn)為更好地了解印記基因可以幫助科學(xué)家找到減少這些疾病發(fā)生的途徑。

錯(cuò)誤的印記也可以解釋研究人員在嘗試克隆哺乳動(dòng)物時(shí)遇到的一些困難。通常在人源細(xì)胞前體細(xì)胞中印記標(biāo)記被擦除，然后在卵子中重新寫入。以前的研究表明，擦除和重寫階段的錯(cuò)誤影響了克隆胚胎的正常發(fā)育。
 kappa型阿片受體IgG    小鼠血管生成素4(ANG-4) 
 KB抑制蛋白αIgG    小鼠血管內(nèi)皮粘附分子1(VCAM-1/CD106)
 KB抑制蛋白βIgG    小鼠血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3(VEGFR-3/Flt-4)
 Ki-67 AntigenIgG    小鼠血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR-2/Flk-1)
 Ki-67 AntigenIgG    小鼠血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(VEGFR-1/Flt1)
 KLF樣轉(zhuǎn)錄因子8IgG    小鼠血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF) 
 KT3 tag標(biāo)簽IgG    小鼠血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE) 
 k輕鏈IgG    小鼠血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)
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