干細(xì)胞如何修復(fù)鏈間交聯(lián)這種特殊的DNA損傷？

干細(xì)胞研究人員制備了一種小鼠，這種小鼠缺乏這個(gè)修復(fù)過(guò)程相關(guān)的一個(gè)基因。據(jù)證明，這些小鼠對(duì)誘導(dǎo)DNA交叉的藥物特別敏感，因?yàn)樗鼈兊募?xì)胞沒(méi)有功能性的DNA修復(fù)系統(tǒng)。使用這些小鼠，研究人員將能夠進(jìn)一步完善DNA損傷修復(fù)相關(guān)的詳細(xì)機(jī)制。

基因敲除小鼠作為疾病模型

    在小鼠中刪除基因，是確定這些基因功能的一種標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)；所得到的動(dòng)物被稱(chēng)為基因敲除小鼠。在這項(xiàng)研究中，研究人員敲除的基因叫做FAN1。

    調(diào)節(jié)DNA鏈間交聯(lián)修復(fù)的許多基因如果發(fā)生突變，就會(huì)導(dǎo)致Fanconi貧血——一種罕見(jiàn)的疾病，可以導(dǎo)致不孕、骨髓衰竭和癌癥傾向。為了更好地理解是什么導(dǎo)致Fanconi貧血，Smogorzewska搜索了參與DNA鏈間交叉修復(fù)的基因。出乎意料，她發(fā)現(xiàn)一個(gè)基因能引起*不同的疾病。

    在人類(lèi)中，缺乏FAN1會(huì)引發(fā)巨核間質(zhì)性腎炎，這種疾病會(huì)在30歲左右導(dǎo)致腎衰竭。到目前為止，產(chǎn)生一種DNA切割酶（稱(chēng)為核酸酶）的基因，和腎臟疾病之間的，仍然是模糊不清的。Smogorzewska實(shí)驗(yàn)室制備的FAN1基因敲除小鼠，可讓他們調(diào)查FAN1在DNA修復(fù)中的作用，并弄清該基因突變?nèi)绾慰赡軙?huì)導(dǎo)致腎臟疾病。

    在觀(guān)察FAN1基因敲除小鼠的腎臟細(xì)胞時(shí)，研究人員注意到，它們的核異常的大。這種現(xiàn)象稱(chēng)為巨核（karyomegaly），已有研究在巨核間質(zhì)性腎炎患者中也發(fā)現(xiàn)過(guò)這種現(xiàn)象，據(jù)認(rèn)為它的發(fā)生是因?yàn)镈NA重復(fù)次數(shù)太多。科學(xué)家們看到，這些放大的細(xì)胞核也存在于肝臟中，小鼠發(fā)展出了肝臟功能障礙。他們認(rèn)為，隨著動(dòng)物衰老，F(xiàn)AN1蛋白質(zhì)有助于保護(hù)肝功能。

    腎臟和肝臟都需要處理大量的毒素，為什么FAN1缺陷會(huì)影響這些組織。FAN1幫助它們完成解毒工作。沒(méi)有它，它們就不能處理毒素。

獨(dú)立的DNA修復(fù)途徑

    盡管FAN1與Fanconi貧血相關(guān)的DNA修復(fù)蛋白相互作用，但是這項(xiàng)研究表明，實(shí)際上為了修復(fù)DNA損傷它并沒(méi)有這么做。這或許可以解釋“為什么巨核間質(zhì)性腎炎和Fanconi貧血會(huì)在患者身上引起*不同的癥狀。盡管FAN1顯然是鏈間交聯(lián)修復(fù)所必需的，但是研究人員說(shuō)，有可能腎臟和肝臟功能障礙，與這種類(lèi)型修復(fù)這樣的問(wèn)題，并不直接相關(guān)。

    FAN1與干細(xì)胞中許多不同的組件相互作用，可能會(huì)涉及比我們之前所認(rèn)為的更多的遺傳過(guò)程。這就是為什么真正闡明它的功能，是如此重要也如此的難。

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干細(xì)胞