有些突變會(huì)歪曲小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    一個(gè)典型的癌細(xì)胞，其整個(gè)基因組中散布著成千上萬(wàn)的突變，攜帶著成百上千的突變基因。然而，卻只有極少的驅(qū)動(dòng)基因會(huì)導(dǎo)致諸如失控性生長(zhǎng)等癌變性狀。研究人員提出了“司機(jī)突變-乘客突變"學(xué)說(shuō)。他將癌變的細(xì)胞比作高速公路上飛馳的汽車。能夠直接導(dǎo)致癌變的體細(xì)胞突變稱之為“司機(jī)突變"（Driver Mutation）；而與癌癥發(fā)生相關(guān)，但不是起主導(dǎo)作用的突變，則被稱為“乘客突變"（Passenger Mutation）。

    乘客突變（Passenger mutations）——伴隨著有意的遺傳修飾而出現(xiàn)的不必要改變，可能會(huì)扭曲利用某些類型轉(zhuǎn)基因小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

    乘客突變會(huì)對(duì)使用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型（稱為同類系小鼠）的實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生影響。基因敲除和其他轉(zhuǎn)基因小鼠傳統(tǒng)上是通過(guò)對(duì)培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)的胚胎干細(xì)胞（ESC）進(jìn)行基因修飾，然后將它們插入到受體小鼠胚胎中。直到zui近，這些細(xì)胞幾乎總是來(lái)自129品系小鼠，這種小鼠可產(chǎn)生非常強(qiáng)大和易于操作的胚胎干細(xì)胞。

    由于129品系小鼠很難繁殖，研究人員通常將它們的ESCs移植到Black 6小鼠的胚胎中，然后讓動(dòng)物與Black 6配偶反復(fù)回交，同時(shí)選擇129品系小鼠衍生的轉(zhuǎn)基因，通過(guò)重組慢慢消除轉(zhuǎn)基因周圍的129品系小鼠DNA。理想的結(jié)果是，一個(gè)幾乎*具有129品系小鼠轉(zhuǎn)基因的Black 6小鼠。但是，轉(zhuǎn)基因周圍的129品系小鼠DNA*段，可能會(huì)逗留在附近。

    當(dāng)研究人員將他們的基因修飾小鼠與Black 6小鼠比較時(shí)，他們觀察到，在129品系小鼠DNA中，有乘客突變引起的表型差異。例如，人們認(rèn)為，Casp1基因是觸發(fā)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡途徑響應(yīng)外來(lái)生物的主要參與因子，與致命休克有關(guān)的一個(gè)步驟。這是因?yàn)椋鶕?jù)1995年的一項(xiàng)研究和以后的研究表明，當(dāng)面臨分子信號(hào)外來(lái)入侵者時(shí)，Casp1基因敲除小鼠沒(méi)有發(fā)展成成膿毒性休克。然而，在2011年，Genentech的研究人員發(fā)現(xiàn)，許多Casp1基因敲除小鼠，也含有來(lái)自129小鼠的突變Casp11基因。研究人員發(fā)現(xiàn)，Casp11的乘客突變，部分地引起了動(dòng)物對(duì)休克的抵抗。