脂類物質(zhì)過氧化反應(yīng)引起鐵中毒

活性氧的代謝調(diào)控是多細(xì)胞生物維持機(jī)體平衡與正常發(fā)育非常重要的方面，此外，活性氧也被認(rèn)為參與了多種免疫反應(yīng)，包括T細(xì)胞的激活與增殖等。而活性氧的過度積累將會(huì)對(duì)細(xì)胞造成強(qiáng)烈的毒性刺激，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在產(chǎn)生方面，細(xì)胞內(nèi)部活性氧的來源主要是NADPH氧化酶家族與線粒體呼吸鏈復(fù)合體；而在消化方面，主要由一類過氧化物酶來完成，Gpx4便是其中的一員。此前的研究顯示，Gpx4能夠抑制磷脂的過氧化以及這一效應(yīng)造成的細(xì)胞凋亡。

雖然Gpx4對(duì)于活性氧的清除具有重要的作用，但他對(duì)于免疫系統(tǒng)又有怎樣的影響還不清楚。zui近研究組發(fā)表了他們對(duì)于Gpx4在小鼠免疫反應(yīng)中的作用機(jī)制研究。

首先，作者構(gòu)建了T細(xì)胞特異性Gpx4敲除小鼠，并通過DNA，RNA，以及蛋白質(zhì)的水平進(jìn)行了驗(yàn)證。之后，他們比較了野生型小鼠與突變體小鼠個(gè)淋巴器官中T細(xì)胞的分布與比例情況。結(jié)果顯示：對(duì)于CD4+T細(xì)胞來說，野生型與突變體小鼠中各淋巴器官（脾臟，外周淋巴結(jié)，腸系膜淋巴結(jié)）細(xì)胞的比例并沒有明顯區(qū)別；而對(duì)于CD8+細(xì)胞而言，突變體小鼠淋巴器官中細(xì)胞的比例發(fā)生了明顯的下降。同時(shí)，作者通過流式方法檢測(cè)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及激活后的T細(xì)胞的變化情況。發(fā)現(xiàn)不論Treg，CD4+，CD8+ ，它們?cè)谕蛔凅w與野生型小鼠中的比例并沒有明顯變化。以上事實(shí)表明，Gpx4的缺失明顯抑制了CD8+的穩(wěn)態(tài)增殖。

為了進(jìn)一步說明Gpx4的缺失是否影響了T細(xì)胞的增殖能力。作者利用骨髓移植的方法將野生型小鼠與突變小鼠的骨髓細(xì)胞1:1混合打入放射后的受體（野生型）小鼠體內(nèi)。一段時(shí)間后對(duì)胸腺細(xì)胞以及脾臟細(xì)胞進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：胸腺細(xì)胞中的兩種類型的細(xì)胞比例沒有顯著差異，而在脾臟中突變體小鼠的CD4+以及CD8+細(xì)胞的增殖情況相比野生型均受到了抑制。醫(yī)生實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明T細(xì)胞在外周的穩(wěn)態(tài)增殖受到Gpx4的影響，而Gpx4并不影響胸腺細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。

之后，作者們分別向野生型與突變體小鼠注入LCMV進(jìn)行刺激，檢測(cè)結(jié)果顯示：突變體小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生的CD4+CD8+T細(xì)胞均明顯下降。利用抗原特異性MHC-II或MHC-I四聚體對(duì)相應(yīng)的T細(xì)胞進(jìn)行篩選，也發(fā)現(xiàn)特異性的CD4+以及CD8+T細(xì)胞的增殖均受到了抑制。

之后，作者通過體外檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)突變體的T細(xì)胞（CD4+以及CD8+）特別容易引發(fā)脂類的過氧化反應(yīng)以及鐵中毒死亡，而且死亡與否與激活狀態(tài)沒有關(guān)系。

zui后，作者通過tine注射維他命E，結(jié)果顯示注射后的突變體小鼠表型得到了恢復(fù)，其抗病毒免疫反應(yīng)也得到了增強(qiáng)。