上海滬鼎研究腫瘤發現代謝途徑

      研究的是美國哈佛醫學院Lewis C. Cantley教授，這位學者是的PI3K的發現者，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一種抗癌新藥的重要藥物靶標。Cantley教授也是Agios 醫藥公司的的聯合創始人，是系統生物學領域的先鋒人物，他致力于將遺傳學家和分子生物學家所關注的微觀事物以更為連貫統一的方式整合起來。今年二月，他與其他幾位科學家榮獲了生命科學巨獎，獲得了高達300萬美元的獎金。
       癌細胞具有代謝依賴性，這是其與其它細胞的重要區別之一，這種代謝依賴性的特征之一就是提高合成代謝途徑中氨基酸谷氨酰胺的利用率。但是谷氨酰胺依賴性腫瘤有哪些，以及谷氨酰胺如何支持癌細胞代謝的機制，目前仍然屬于待研究領域。
       在這篇文章中，研究人員在人胰腺導管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）細胞中發現了一種谷氨酰胺異常途徑，這種途徑是腫瘤生長所必需的，與常見谷氨酰胺途徑不同。
       胰腺導管腺癌是胰腺癌zui常見的類型，其形態學特征是由不同分化程度的導管樣結構構成。據美國全國癌癥研究所公布的數據，胰腺導管腺癌是全美第四大癌癥死因，其腫瘤生長過程中沒有明顯癥狀，很多患者檢查出患病時已處晚期。5年生存率只有3％至5％。
雖然大部分細胞采用的是谷氨酸脫氫酶（GLUD1）將線粒體中的谷氨酰胺衍生的谷氨酸轉換成α-酮戊二酸，用于三羧酸循環，但是PDAC癌細胞采用的是一種*的途徑，其中谷氨酰胺來源的天冬氨酸被傳遞到細胞質中，在那里它能被谷草轉氨酶（GOT1）轉換成草酰乙酸。隨后，草酰乙酸轉化為蘋果酸，然后是丙酮酸，增加NADPH/ NADP+比率，維持細胞的氧化還原狀態。
       重要的是，PDAC癌細胞強烈依賴于這一系列反應，如果去除谷氨酰胺，或者遺傳抑制這一途徑中的任何一種酶，都將導致活性氧的增加，以及還原型谷胱甘肽的減少。
       而且敲除這一系列反應中的任何組成酶也會導致體外和體內PDAC生長受到顯著的抑制。
此外，研究人員還發現致癌基因KRAS參與了谷氨酰胺的這種代謝，KRAS是PDAC中的一個遺傳突變標志，研究人員構建出了由KRAS引發的這一途徑中關鍵代謝酶受到抑制或及激活的整個過程。
       研究人員認為，根據PDAC這一途徑的重要性，以及其在正常細胞中的無關重要性，可以研發一種靶向這一途徑的新型治療方法。