蛋白質折疊-蛋白質折疊與“折疊病”

人們對由于基因突變造成蛋白質分子中僅僅一個氨基酸殘基的變化就引起疾病的情況已有所了解，即所謂“分子病”，如地中海鐮刀狀紅血球貧血癥就是因為血紅蛋白分子中第六位的*突變成了頡氨酸。現在則發現蛋白質分子的氨基酸序列沒有改變，只是其結構或者說構象有所改變也能引起疾病，那就是所謂“構象病”，或稱“折疊病”。

大家都知道的瘋牛病，它是由一種稱為Prion的蛋白質的感染引起的，這種蛋白質也可以感染人而引起神經系統疾病。在正常機體中，Prion是正常神經活動所需要的蛋白質，而致病Prion與正常Prion的一級結構*相同，只是空間結構不同。這一疾病的研究涉及到許多生物學的基本問題。一級結構*相同的蛋白質為什么會有不同的空間結構，這與Anfinsen原理是否矛盾？顯然這里有蛋白質的能量和穩定性問題。

從來認為蛋白結構的變化來自于序列的變化，而序列的變化來自于基因的變化，生命信息從核酸傳遞到蛋白。而致病Prion的信息已被諾貝爾獎獲得者普魯辛納證明不是來自基因的變化，致病蛋白Prion導致正常蛋白Prion轉變為致病的折疊狀態是通過蛋白分子間的作用而感染！這種相互作用的本質和機制是什么？僅僅改變了折疊狀態的分子又如何導致嚴重的疾?。窟@些問題都不能用傳統的概念給予滿意的解釋，因此在科學界引起激烈的爭論，有關研究的強度和競爭性也隨之大大增強。

由于蛋白質折疊異常而造成分子聚集甚至沉淀或不能正常轉運到位所引起的疾病還有老年性癡呆癥、囊性纖維病變、家族性高*癥、家族性淀粉樣蛋白癥、某些腫瘤、白內障等等。由于分子伴侶在蛋白質折疊中至關重要的作用，分子伴侶本身的突變顯然會引起蛋白質折疊異常而引起折疊病。隨著蛋白質折疊研究的深入，人們會發現更多疾病的真正病因和更針對性的治療方法，設計更有效的藥物?，F在發現有些小分子可以穿越細胞作為配體與突變蛋白結合，從而使原已失去作戰能力的突變蛋白逃逸“蛋白質質量控制系統”而“帶傷作戰”。這種小分子被稱為“藥物分子伴侶”，有希望成為治療“折疊病”的新藥。 新生肽的折疊問題或蛋白質折疊問題不僅具有重大的科學意義，除了上面提到的在醫學上的應用價值外，在生物工程上具有極大的應用價值。基因工程和蛋白工程已經逐漸發展成為產值以數十億美元計的大產業，進入21世紀后，還將會有更大的發展。但是當前經常遇到的困難，是在簡單的微生物細胞內引入異體DNA后所合成的多肽鏈往往不能正確折疊成為有生物活性的蛋白質而形成不溶解的包含體或被降解。這一“瓶頸”問題的*解決有待于對新生肽鏈折疊更多的認識。