女院士研究組揭示癌癥中miRNA新作用

來(lái)自中科院生化與細(xì)胞所的研究人員發(fā)現(xiàn)了microRNA-155在乳腺癌細(xì)胞中的功能和作用機(jī)制，microRNA-155通過(guò)擴(kuò)大炎癥效應(yīng)促進(jìn)腫瘤發(fā)生，這可能是炎癥和癌癥之間的一個(gè)橋梁。這一研究成果公布在學(xué)術(shù)期刊《Cancer  Research》雜志上。



領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是生化與細(xì)胞所劉默芳副研究員和王恩多研究員，后者主要從事生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究，研究方向?yàn)槊概c核酸的相互作用，主要以氨基酰-tRNA合成酶和相關(guān)tRNA為對(duì)象進(jìn)行研究。



microRNA-155是一種多功能的microRNA，它調(diào)控造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞的發(fā)育分化，在炎癥、抗體合成等多種免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用；同時(shí)，microR-155在淋巴癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等多種癌組織或細(xì)胞系中高表達(dá)，但目前對(duì)它在癌癥尤其是乳腺癌中的功能機(jī)制還很不清楚。



在這篇文章中，研究人員通過(guò)分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及腫瘤生物學(xué)等一系列方法技術(shù)，發(fā)現(xiàn)microRNA-155促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、soft-agar集落生長(zhǎng)，并在人乳腺癌裸鼠移植模型中刺激腫瘤生長(zhǎng)，表現(xiàn)為癌基因（oncogene）作用；分析microRNA-155在乳腺癌細(xì)胞中的分子機(jī)制，并結(jié)合乳腺癌組織樣本分析結(jié)果表明，負(fù)調(diào)控腫瘤抑制基因socs1是其發(fā)揮致癌作用的分子機(jī)制。



此外，這一研究還證明了microRNA-155通過(guò)擴(kuò)大炎癥效應(yīng)促進(jìn)腫瘤發(fā)生，可能是炎癥和癌癥之間的一個(gè)橋梁。雖然文獻(xiàn)上已有很多證據(jù)表明免疫-炎癥-腫瘤之間的內(nèi)在，但對(duì)炎癥誘發(fā)腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制的了解目前仍有許多空白。該工作發(fā)現(xiàn)了microRNA調(diào)控介入炎癥和癌癥之間，對(duì)了解炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生機(jī)制具有重要意義。



近期王恩多研究組還在《J  Biol  Chem》上發(fā)表了研究成果：原核生物中亮氨酰-tRNA合成酶依賴tRNA的轉(zhuǎn)移前編校。氨基酰-tRNA合成酶（aaRS）催化對(duì)應(yīng)氨基酸和tRNA之間的連接反應(yīng)，生成氨基酰-tRNA為蛋白質(zhì)的生物合成提供原料。aaRS必需地識(shí)別其對(duì)應(yīng)的氨基酸，否則將會(huì)生成錯(cuò)誤的氨基酰-tRNA，使新合成的蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致細(xì)胞病變。為了提高蛋白質(zhì)生物合成的性，某些aaRS進(jìn)化出編校功能（proofreading/editing）去除在識(shí)別氨基酸時(shí)發(fā)生的錯(cuò)誤。2000年和2009年王恩多實(shí)驗(yàn)室已證明亮氨酰-tRNA合成酶（LeuRS）具有轉(zhuǎn)移后和不依賴tRNA轉(zhuǎn)移前的編校功能。



研究人員利用點(diǎn)突變和zui近開(kāi)發(fā)的LeuRS的小分子抑制劑AN2690，證明了大腸桿菌（E.  coli）和超嗜熱菌（A.  aeolicus）的LeuRS具有依賴tRNA的轉(zhuǎn)移前編校，分析了不同的編校途徑在編校過(guò)程中發(fā)揮的具體作用。研究結(jié)果表明，轉(zhuǎn)移前編校（pre-transfer  editing）和轉(zhuǎn)移后編校（post-transfer  editing）協(xié)同控制LeuRS的質(zhì)量控制步驟；但EcLeuRS更偏向轉(zhuǎn)移后編校途徑，而AaLeuRS更偏向于轉(zhuǎn)移前編校。研究結(jié)果還表明，tRNALeu的3’CCA末端結(jié)合到CP1編校結(jié)構(gòu)域中是LeuRS依賴tRNA進(jìn)行轉(zhuǎn)移前編校的先決條件；無(wú)論能否執(zhí)行轉(zhuǎn)移后編校，tRNA處于轉(zhuǎn)移后編校的構(gòu)象是賦予LeuRS轉(zhuǎn)移前編校能力的必要條件；另外，依賴tRNA的轉(zhuǎn)移前編校途徑不受AN2690的抑制。