雙特異性抗體（Bispecific antibodies, BsAbs）是一種可以與相同或不同抗原上的不同表位結合的抗體結構，根據不同的生物學活性要求，目前已經有超過200種。相比于單抗來說，雙特異性抗體具有多種優勢：將效應細胞直接靶向腫瘤細胞，增強其細胞毒性；可以同時識別兩種分子，提高了抗體的選擇性和功能性親和力，改善了藥物的安全性和有效性；減少了開發和臨床試驗成本。雙特異性抗體被廣泛應用于腫瘤丨治療領域，已經有多款雙特異性抗體上市，如安進的Blincyto（針對CD3/CD19靶點），羅氏的Hem libra(針對FIX/FX靶點）和Vabysmo(針對EGFR-A/Ang-2)，強生的靶向cMET/EGFR雙抗Amivantamab等。國內雙抗藥物的開發也進入快車道，雙抗正在成為藥企競相追逐的賽道。國內有超30家企業涉足雙抗藥物的研發，共有300余款雙抗在研藥物，其中康方生物的雙抗藥物AK112、康寧杰瑞的KN046、KN026，恒瑞醫藥的SHR-1701，百濟神州的ZW25均已處于臨床III期階段。2022年6月29日，康方生物PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利單抗(AK104)獲得NMPA批準上市，用于治療既往接受含鉑治療失敗的復發或轉移性宮頸癌患者。12月6日康方生物宣布以50億美元的總金額與Summit Therapeutics達成PD-1/VEGF 雙特異性抗體（依沃西，AK112）的海外權益（美國、歐洲、日本和加拿大）交易合作，引起行業廣泛關注。今年2月13日，澤璟制藥發布公告，其自主研發的雙抗“注射用ZGGS15"用于治療晚期實體瘤患者的臨床試驗申請獲得受理（受理號：CXSL2300118）。ZGGS15是一個人源化抗淋巴細胞激活基因-3（LAG-3）和抗具有Ig和ITIM結構域的T細胞免疫受體（TIGIT）的雙特異性抗體，為創新型腫瘤免疫丨治療生物制品，有望用于治療多種晚期實體瘤。根據公開信息查詢，ZGGS15申請臨床試驗的抗LAG-3/TIGIT雙特異性抗體。表1 已獲批雙抗產品
表2 國內企業雙特異性抗體研究布局（臨床研發階段）
相比于單抗，雙抗藥物的研發在分子設計、篩選優化、制備工藝等多方面的技術難度更具有挑戰性。2019年FDA特別針對雙抗開發出臺了相關的指南，在CMC、藥理、臨床研究等方面都提出了更高的要求。雙特性抗體的細胞株開發是CMC的關鍵步驟，細胞株的好壞直接決定生成成本、工藝復雜度以及最終的雙抗產品的質量。
艾貝泰聯合生物制品圈邀請到擁有多年細胞株開發經驗的劉大有博士、馬燕經理針對雙特異性抗體細胞株的開發難點、常見問題和策略、細胞株馴化及對細胞株表達的影響等方面進行詳細的介紹。
劉大有，20年工程細胞株開發經驗。2002年至2016年任職于安進細胞株開發部門，曾負責多個已上市產品包括Prolia/Xgeva, EVENITY, aimovig和多個臨床階段分子的工程細胞株開發工作以及多項技術創新工作。2016年至2017年任職于默沙東細胞株開發部門，建立業界高效快速細胞株開發平臺。2017年至2022年先后任天演藥業副總裁和創勝集團執行總監。2022年創立安歌生物，專注于蛋白表達和細胞株開發新技術開發和服務。馬燕，澳斯康生物 PR&D細胞株開發經理，中丨央民族大學化學專業畢業，具有10多年細胞株構建、篩選，細胞培養工藝開發的技術經驗。2012-2020年在健順生物負責細胞株的構建、篩選，培養基的開發，細胞培養工藝的開發，擔任超過15個項目的負責人，多個項目進入臨床不同階段，同時開發出多款個性化定制培養基，其中CD CHO 050培養基作為商業化培養基，已用于多個項目申報及生產。2020年加入澳斯康CDMO業務板塊，負責細胞株開發工作，交付10多個細胞株開發項目，為多個客戶順利完成高產細胞株篩選，并轉移至生產進行cGMP細胞建庫；并負責IND申報資料的準備，滿足或超過客戶預期。
