包裝系統密封性，又稱容器密封完整性，是指包裝系統防止內容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質進入，保證藥品持續符合安全與質量要求的能力。包裝系統密封性檢查，或稱為容器密封完整性檢查，是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物檢測方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。

注射劑包裝系統的泄漏類型主要包括：1）微生物的侵入；2）藥品逸出或外部液體/固體的侵入；3）頂空氣體含量改變，例如，頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進入。

密封性檢查方法優選能檢測出產品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進行驗證。如方法靈敏度無法達到產品最大允許泄漏限度水平或產品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰法）進行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進行比較研究。微生物挑戰法建立時需關注微生物的種類、菌液濃度、培養基種類和暴露時間等。

確定包裝系統的最大允許泄漏限度通?；诳茖W和風險，應綜合考慮包裝組成和裝配、產品內容物以及產品在其生命周期中可能暴露的環境。有研究表明，剛性包裝上直徑約為0.1μm的孔隙，液體泄漏的風險很??；而直徑約為0.3μm的孔隙存在微生物侵入的風險。對于無需維持頂空氣體的剛性包裝，可采用6×10^-6mbar·L/s的最大允許泄漏限度值，相當于直徑介于0.1~0.3μm的孔隙，選擇這個保守的最大允許泄漏限度可確保較低風險的微生物侵入或液體泄漏，可不進行用于表征漏洞尺寸的額外的微生物或液體侵入挑戰研究。

密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考：

類別	檢測方法	一般適用范圍	文獻報道檢測限級別^a	定量/定性
概率性方法	微生物挑戰法（浸入或氣溶膠法）	包裝必須能夠承受浸沒條件，可能需要工具限制軟包膨脹或移動，且可用于培養基灌裝；常用于包裝密封性驗證。	4級	定性
概率性方法	色水法	必須能承受浸沒，可能需要工具限制軟包膨脹或移動。主要適用于液體制劑。	4級	定性或定量
確定性方法	高壓放電法	產品具有一定導電性，而包裝組件相對不導電，且產品不易燃	3級	定量
確定性方法	真空衰減法	具有頂空氣或充有液體的包裝	3級	定量

^a參考國內外相關指導原則給出了氣體泄漏率和相對應的泄漏孔徑尺寸的數據，對應關系在理論上是大致相當，而非絕對。具體數值會隨產品包裝、檢測儀器、檢測方法參數和測試樣品制備等不同而變化。

氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關系

文獻報道檢測限級別	氣體泄漏率（std·cm³/s）	泄漏孔徑尺寸（μm）
1級	<1.4 × 10^-6	< 0.1
2級	1.4 × 10^-6 ~ 1.4 × 10^-4	0.1 ~ 1.0
3級	>1.4 × 10^-4 ~ 3.6 × 10^-3	> 1.0 ~ 5.0
4級	>3.6 × 10^-3 ~ 1.4 × 10^-2	> 5.0 ~ 10.0
5級	>1.4 × 10^-2 ~ 0.36	> 10.0 ~ 50.0
6級	> 0.36	> 50.0

	負壓法	正壓法	真空衰減法
	將試樣放水中，抽真空后通過對測試物上有無氣泡冒出，或者真空還原后色水是否進入測試物來判斷是否泄露	在被測物上打孔，向其中沖入氣體，并放入水中，通過觀察保壓過程中是否有氣泡冒出觀察是否有泄露點。	將試樣放入標準測試腔，通過抽真空后壓力變化與標準樣壓力變化曲線重合性進行判斷。
優點	結果可見使用廣泛行業接受度高	成本低行業接受度高	測試便捷快速可溯源可重復無損檢測人為因素小靈敏度高定量測試
缺點	破壞性測試主觀因素，易誤判靈敏度低，難以判斷微孔	破壞性測試測試時間長，不具備可操作性無法判斷微孔泄露	儀器成本高
總結	真空法是常用檢驗密封性的方法，據研究證明，雖然水分子在遇到5um的漏孔時能穿過，但是在實際檢測中會發現，如果遇到5um的微孔時，人員很難觀察到液體的滲入,從而產生誤判。而且經過此密封測試后樣品無法再次使用。一般測試≥20um的漏孔比較適合	每個式樣進行破壞性實驗，只能進行前期的研究用，不適用于產品出廠檢驗。	雖然真空衰減法檢漏儀造價高，但是是目前比較有效、比較直觀、比較高效的檢漏法。而且樣品經過檢驗后并不會受到污染，可正常使用。最小可測的2um漏孔

微泄漏.jpg

LEAK-M 真空衰減法微泄露密封性測試儀

測試原理

主機連接一個真空衰減腔，將試樣放入此測試腔內抽真空，試樣內外有壓差，氣體通過漏孔進入真空衰減腔和主機，主機利用壓力傳感器和差壓傳感器監測測試腔內的真空度變化，通過真空度變化量來判斷試樣是否合格。

微生物挑戰密封性試驗儀.jpg

LEAK-02 微生物挑戰法密封性試驗儀

■測試原理

微生物挑戰法，又叫微生物侵入試驗法，是一種較為常見的密封完整性測試方法，通常與模擬灌裝同時進行。通過按照模擬灌裝驗證方案進行培養基模擬灌裝，然后進行壓塞軋蓋后，目檢合格，經已驗證的滅菌柜滅菌后，將容器密封面浸入到高濃度的菌液中，使樣品容器內的培養基充分接觸封口內表面，樣品的頸部及封口的外表面應浸泡在菌懸液中，浸泡一定時間后取出，定期培養后檢查是否有微生物侵入，以確定容器密封系統的完整性。同時，需要做陽性對照試驗，確認培養基的促生長能力。

包裝系統密封性完整性測試方法重要分析

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