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閱讀：143發布時間：2022-1-23
1.中藥注射劑的生產工藝不得與法定質量標準的【制法】相違背。否則應提供相關的批準證明文件。
（1）中藥注射劑生產企業應提供生產工藝與法定質量標準【制法】是否相違背的自查結論，如有不一致之處需一一列出。
（2）以下情形可視為生產工藝與質量標準的【制法】相違背：
①工藝路線的改變；如單煎改為混煎；增加中間體高溫滅菌步驟等。
②工藝方法改變：如普通回流提取改為外循環動態提取；由水提醇沉改為大孔樹脂純化方法；水蒸氣蒸餾提取揮發油改為超臨界提取等。
③關鍵工藝參數改變：如提取用溶媒種類改變；提取次數、時間的改變；醇沉前相對密度、醇沉含醇量及醇沉次數的改變；滅菌溫度及時間的改變等。
④輔料改變：如表面活性劑或抗氧劑的種類改變及用量增加等。
⑤生產工藝與法定質量標準的【制法】相違背的其他情形。
2.中藥注射劑應嚴格按工藝規程規定的工藝參數、工藝細節及相關質控要求生產，并強化物料平衡和偏差管理，保證不同批次產品質量的穩定均一。關鍵生產設備的原理及主要技術參數應固定。應提供實際生產工藝規程、近期連續5批產品生產記錄及檢驗報告。
（1）應提供完整的工藝規程。描述完整的制備工藝，包括工藝路線、方法及工藝參數等。應明確生產規模，工藝參數應不超出規定的范圍。應提供中間體的質量標準及質控要求，明確貯存條件及時限等。有效成分及有效部位新藥需分別撰寫原料藥生產工藝、注射劑生產工藝。
應提供生產工藝中各單元操作（如提取、濃縮、純化、配液、過濾、灌封、滅菌等）中使用到的主要設備名稱、型號、原理、關鍵技術參數等。
（2）質量標準【制法】中未明確的工藝參數應在實際生產范圍內細化固定；如質量標準【制法】項未明確提取加水量的，可在實際生產的范圍內，固定提取加水量。
在撰寫具體品種的申報資料時，可按工藝流程的順序，分別敘述各單元操作的詳細操作過程、工藝參數，說明各輔料用量。以下舉例說明幾個單元操作需明確的具體內容，供參考。
①前處理：應明確藥材前處理的方法和條件。明確每個步驟的工藝參數及方法，如浸潤加水量、浸潤時間、切片厚度；干燥方法、溫度及時間；需炮炙的，應明確炮炙方法和條件（注明炮炙的依據），如加熱溫度、時間、輔料用量等。應明確前處理后原料的質量標準，明確處理后原料的貯存條件及時限等。
輔料及生產過程中所用材料需處理的，應明確處理方法和條件，明確處理后輔料及所用材料的貯存條件和時限等。
主營產品：塵埃粒子計數器,浮游菌采樣器,風量罩，在線環境監測系統（潔凈環境在線監測系統,倉庫溫濕度在線監測系統、粒子在線監測系統、環境實時監測系統）等顆粒計數檢測、潔凈技術設計咨詢及配套潔凈設備
②提取與濃縮：明確提取方法及條件，如提取用溶媒的種類、用量，提取次數，提取溫度、時間，以及提取液的貯存條件和時限等。
應明確濃縮的方法，濃縮溫度及時間的范圍，濃縮液貯存條件和時限等。
③醇沉：明確醇沉用乙醇的濃度，醇沉前浸膏的相對密度（測定溫度），醇沉前浸膏的溫度，攪拌方法和條件，醇沉需達到的乙醇濃度，醇沉靜置時間和溫度等，并明確醇沉液貯存條件和時限等。
④配液與過濾：明確投料順序和配液方法，明確過濾方法和條件等。如加活性炭處理的，需明確活性炭用量、處理時間、藥液溫度、攪拌方式和條件等。如采用超濾的，需明確超濾方式、濾材的關鍵技術參數、超濾條件；明確藥液的相對密度、藥液溫度、pH值；明確超濾液的貯存條件和時限；明確使用前濾材的處理方法和條件及使用后的處理方法和貯存條件等。說明濾膜完整性測試的方法及儀器，提供超濾前后的對比研究資料。
⑤灌封與滅菌：明確灌裝方式，滅菌方法和條件，包括滅菌設備、滅菌溫度、滅菌時間等。
3.生產過程中所用材料(如吸附劑、脫色劑、澄清劑、濾材等)應固定來源，并符合藥用要求。用于配液的還應符合注射用要求。需要精制的，應詳細說明精制方法和條件，并制訂相應的標準。
生產過程中所用材料應明確規格、型號、生產廠及所執行的質量標準等。如超濾用濾材需明確規格、生產廠、質量標準（包括濾材的關鍵技術參數，如材質、孔徑及孔徑分布、流速、耐壓范圍、耐溫范圍、耐酸堿范圍等）等。
4.法定標準中明確規定使用聚山梨酯80作為增溶劑的，應規定用量范圍，并進行相應研究和質量控制。
5.生產工藝過程中應對原輔料、中間體的熱原（或細菌內毒素）污染情況進行研究，根據情況設置監控點。應明確除熱原(或細菌內毒素)的方法及條件，如活性炭的用量、處理方法、加入時機、加熱溫度及時間等，并考察除熱原效果及對藥物成分的影響。應提供相關研究資料。
直接配液用原輔料應進行熱原及微生物的污染狀況研究，采取措施，減少微生物負荷，降低熱原污染的風險。
6.生產工藝過程中應對高分子雜質進行控制。如采用超濾等方法去除注射劑中高分子雜質（包括聚合物等）的，應不影響藥品的有效成分。應明確相關方法和條件。
7.注射劑生產的全過程均應嚴格執行GMP相關要求，并采取措施防止細菌污染，對原輔料、中間體的微生物負荷進行有效控制。應采用可靠的滅菌方法和條件，保證制劑的無菌保證水平符合要求（小容量注射劑及粉針劑的微生物存活概率不得高于10－3；大容量注射劑的微生物存活概率不得高于10－6），并提供充分的滅菌工藝研究及驗證資料。
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